Setzt sich die fokale Therapie des Low risk-Prostatakarzinoms durch?

Fokale Therapieansätze werden vor allem beim Niedrigrisiko-Prostatakarzinom diskutiert. Lange Zeit limitierten fehlende multizentrische und prospektive Studien sowie die viel zu ungenaue Tumordiagnostik in der Prostata die Ergebnisse der fokalen Therapie. Die Entwicklung des multiparametrischen MRT sowie die technischen Verbesserungen haben in den vergangenen Jahren dazu geführt, dass die fokale Therapie aufgeholt hat. Heute steht sie auf dem Sprung zur etablierten therapeutischen Alternative für Prostatakarzinome mit niedrigem und teilweise intermediärem Risiko.

Im Spannungsfeld der therapeutischen Methoden für das Prostatakarzinom sucht die fokale Therapie ihren Platz zwischen der Ganzdrüsentherapie und der Active Surveillance (1). Positiv könnte sich auswirken, dass sich der therapeutische Fokus für das lokalisierte Prostatakarzinom in den nächsten Jah­ren von der vollständigen Eradikation des Tumors sowie entsprechenden Nebenwirkungen hin zur „effektiven lokalen Tumorkontrolle mit möglichst maximalem Erhalt der Lebensqualität“ verschieben wird (1). Die fokale Therapie hat hier ihren möglichen Platz, weil sie vermeintlich schonender als die radikalen Formen der Behandlung und radikaler als das Nichtstun und ­Beobachten ist. Bis 2013 gab es nur wenige unizentrische Studien mit geringer Fallzahl – zu wenig, um sich wissenschaftlich behaupten zu können (2). Multizentrische Studien und Langzeitdaten fehlten gänzlich. Erst in jüngster Zeit beginnt sich dies zu wandeln.

Diagnostik und Indikation

Wie Dr. Stefan Machtens (Foto unten), Chefarzt des Marien-Krankenhauses in Bergisch Gladbach und stellvertretender Vor­sitzender des Arbeitskreises Fokale und Mikrotherapie der Akademie der DGU, im Gespräch erläuterte, sind „theoretisch 40 % unserer Pros­tatakarzinompatienten für eine fokale Therapie geeignet. Praktisch  werden aber aufgrund der Studienlage  nur 10 % fokal therapiert“.

Die fokale Therapie könne insgesamt (noch) nicht als etablierte Therapieform angesehen werden, weil es an Studien fehle. „Nach wie vor fällt die Identifi­kation der richtigen Patienten schwer: Welche Dia­gnostik müssen wir durchführen, um einen Patienten sicher für eine fokale Therapie auszuwählen? Der zweite Punkt ist: Können wir einen Gleason-7-Patienten fokal behandeln? Mit der fokalen Therapie wollen wir keine Alternative zur Active Surveillance aufbauen. Das Ziel ist vielmehr, eine Alternative zu anderen definitiven Therapieformen zu etablieren. Der ideale Patient für die fokale Therapie wäre ein Kandidat für eine andere Ganzdrüsentherapie. Die wahrscheinlich interessanteste klinische Indikation der fo­kalen Therapie besteht derzeit im interme­diären Risiko. Dort besteht dann auch die Frage, ob der Gleason-7b-Patient (4+3) geeignet ist“, so Machtens.

Der Gleason-7a-Patient mit einem PSA-Wert bis 15 ng/ml könne durchaus ein Kandidat für die fokale Therapie sein. Beim 7b-Patienten schieden sich dann schon die Geister. „Im 2- und 3-Bereich nach WHO-Klassifikation sollte die fokale Therapie ihren wahrscheinlichen Platz haben. Das Hauptproblem bei der Prostata besteht darin, die relevanten Tumorherde präzise zu erkennen. Im Kern ist es das Problem der Index­lä­sion. Dahinter verbirgt sich die Frage, welche Läsion eines Prostatakarzinoms unbedingt behandelt werden muss, um eine spätere Metastasierung auszuschließen. Die fokale Therapie hat stark mit einem Diagnostikpro­blem zu kämpfen, dass sich aber in jüngster Zeit zunehmend auflöst“, unterstreicht Machtens.

Hochenergetischer fokussierter Ultraschall (HIFU)

Bei einem HIFU wird Ultraschall in hoher Intensität gebündelt und mithilfe eines rektalen Ultraschallkopfes auf das zuvor identifizierte Tumorareal konzentriert. Der Effekt wird als Kombination aus thermischen und mechanischen Effekten erklärt, und im Zielgebiet entsteht die charakteristische zigarrenförmige Koagulationsnekrose (2). Durch die Entwicklung des Focal-One-Systems haben sich die technischen Möglichkeiten der HIFU deutlich verbessert (3). Nach Jahren der Stu­dienflaute rückt seit 2014 die Hemiablation, also die Halbseitenbehandlung der Prostata mit HIFU, in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische Phase II-Studie zur fokalen Therapie (Hemiablation) der Prostata durch HIFU bei Patienten mit Eignung zur Active Surveillance (4).

Im Rahmen einer prospektiven Phase II-Studie der AUO soll z. B. die Mach­barkeit der fokalen Therapie (Hemi­abla­tion) der Prostata mittels HIFU  geprüft werden. Neben dem primären Endpunkt der Einleitung einer sekundären Therapie nach zwei Jahren sollen Nebenwirkungen, Lebensqualität, psy­chische Belastung und Sicherheit als sekundäre Endpunkte untersucht wer­den. Die Dia­gnostik des lokalen Tumorstadiums mittels leitliniengerechter Biopsie der Prostata wird durch Einsatz des multiparametrischen MRTs (mpMRT) unter standardisierter Befundung mittels PI-RADS-Score erweitert. Inzwischen wurde die Rekrutierung auf 200 Patienten erhöht und bis Ende 2019 verlängert.

FT-Experte Machtens bleibt aber skeptisch: „Was die HIFU-Therapie angeht, ist es bislang nicht gelungen, sie für die gesamte Drüse zur etablierten, leitlinienkonformen Therapie zu machen. Darauf beruht auch meine Skepsis hinsichtlich einer fokalen HIFU-Therapie“, so der Urologe.

Vascular Targeted Therapy (VTP)

Die gefäßgestützte fokale Therapie arbeitet mit der photoaktiven Substanz TOOKAD Soluble (5). Durch Laseraktivierung setzt die Substanz hydroxile Radikale frei, die zu Gefäßwand­nekrosen und einem lokalisierten ­Ge­­webe­untergang führen. In Europa und Südamerika sind zwei multizentrische rando­misierte und kontrollierte Phase-III-­Studien im Gang

„Wir haben vier VTP-Patienten in die TOOKAD-Studie eingebracht, waren aber am Ende von den Ergebnissen eher enttäuscht. Die Wirksamkeit der TOOKAD-Methode beruht auf der Kombination von Licht und einer Substanz im Gewebe, die dann zu einer starken Nekrose führt. Der Effekt der TOOKAD-Studie war auch nur deshalb so hoch, weil der Active Surveillance-Arm der Studie eine so starke Progression gezeigt hat. Keiner hat so genau verstanden, warum dies so war. Wenn vergleichbare Ergebnisse wie bei der ­PRIAS-Studie eingetreten wären, wäre dieser Effekt sehr viel niedriger ausgefallen. Deshalb bin ich von der Wirksamkeit von TOOKAD nicht überzeugt. Hinzu kommt, dass VTP auch technisch extrem anspruchsvoll ist, weil Sicherheitsabstände zu den Organen genau eingehalten werden müssen“, so Machtens.

Fokale LDR-Brachytherapie

Bei der fokalen LDR-Brachytherapie werden mit Hilfe eines Templates radioaktive Seeds in der Tumorzielregion der Prostata platziert. Im Hinblick auf die Aktivität und die Endringtiefe zeigte Jod-125 die besten Eigenschaften (2). Machtens hält viel von der LDR-Brachytherapie: „Ich habe bei der Dutch Cancer Society zusammen mit Bradley Pieters aus Amsterdam ein europäisches Studienkonzept für die fokale Brachytherapie eingereicht. Wenn man über fokale Brachytherapie redet, dann handelt es sich meist um die Low-dose-Brachytherapie mit permanenten Seeds. Im Hinblick auf die Ganzdrüsen-Behandlung ist die fokale Brachytherapie absolut leitlinienkonform, was ein starkes Argument für die fokale Brachytherapie ist.“ Parallel gebe es auch Untersuchungen zur HDR-Brachy­therapie mit fokaler Dosis­eskala­tion, die über Therapieerfolge bei moderaten Nebenwirkungen berichteten (6). Weitere Verfahren sind die Argon-getriggerte Kryotherapie sowie die Irreversible Elektroporation, die mit­hilfe von zwei bis sechs Elektroden ein gepulstes elektrisches Feld aufbaut.

Seit 2014 gibt es positive Entwicklungen bei der fokalen Therapie (1):

1. Die Entwicklung des multiparametrischen MRT,
2. Die präzisere Erfassung der Multi­fokalität des PCa sowie bessere Identifikation der Indexläsion,
3. Präzisere Definitionen und bessere Therapietechniken (z. B. HIFU) und
4. Bessere Studienqualität durch pro­spektiv multizentrische Studien.

Das multiparametrische MRT

„Das mp­MRT gewinnt in der Identifikation der Indexläsion zunehmend an Bedeutung. Trotzdem ist die transperineale Template-Biopsie  immer noch das Eingangskriterium der meisten Studien. In jedem Fall sollte die Zwölf-Stanzen-Biopsie durch ein mpMRT überprüft werden. Falls dann Diskrepanzen auftreten, muss eine transperineale, Template-gestützte Biopsie für Klarheit sorgen, um möglichst alle Tumorherde zu identifizieren“, so Machtens. Die mp-MRT-Befunde erreichten mithilfe der gezielten Biopsien und der pathologischen Auswertung eine hohe diagnostische Treff­sicherheit. Die prädiktive Wahrscheinlichkeit für die Entdeckung klinisch signifikanter Tumoren konnte so auf 90 % gesteigert werden. Die früher fehlende Standardisierung der Befunde gehöre seit PI-RADS (Prostate Imaging, Reporting and Data System) der Vergangenheit an. Allerdings müssen die Erfahrungen bei der Befundung auch unter Radiologen noch ausgebaut werden, um Abweichungen in der Interpretation der Ergebnisse weiter zu verringern.

Der Arbeitskreis Fokale und Mikrotherapie der Akademie

Der Arbeitskreis Fokale und Mikrotherapie der Akademie hat einen interdisziplinären Ansatz und schließt Radio­logen, Pathologen, einen Nuklearmedi­ziner sowie Urologen ein. „Das ist ein Novum. Die Ultraschalldiagnostik ist aus Sicht unseres Arbeitskreises nicht ausreichend, , wenn es um die Identifikation der Indexläsionen geht. Hier entsteht ein Konflikt, weil die Urologie seit Jahrzehnten sehr stark auf rein sonografische Verfahren gesetzt hat. Dahinter steht der berufspolitische Ansatz, die Bild­gebung in urologischer Hand zu behalten. Leider ist das mpMRT nun einmal die Bildgebung der Zukunft. Deshalb müssen wir uns dafür öffnen. Hier sind wir natürlich sehr vom Radiologen abhängig“, so Machtens. Um Urologen die Interpretation der mpMRT-Bilder zu lehren, plant der Ar­beitskreis Fortbildungen.     

Autor: Franz-Günter Runkel

Literatur

1. M. Schostak et al., Krebskontrolle im Fokus. Akt. Urol. 2015; 46:39–44.
2. D. Baumunk et al., Fokale Therapie des Prostatakarzinoms, 2013; 52: 549–556.
3. J.H. Witt, Fokale Behandlung des Prostatakarzinoms, urologen.info, April 2014: 40–41.
4. H. Rexer, M. Graefen, R. Ganzer, Organgruppe Prostatakarzinom der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) in der DKG, HEMI, 2017, AP 68/11.
5. A. Roosen et al., Urologe 2014, 53:1040–1045.
6. J. Cordes et al., Urologe 2017, 56: 157–166.