Setzt sich die fokale Therapie des Low risk-Prostatakarzinoms durch?

Fokale Therapieansätze werden vor allem beim Niedrigrisiko-Prostatakarzinom diskutiert. Lange Zeit limitierten fehlende multizentrische und prospektive Studien sowie die viel zu ungenaue Tumordiagnostik in der Prostata die Ergebnisse der fokalen Therapie. Die Entwicklung des multiparametrischen MRT sowie die technischen Verbesserungen haben in den vergangenen Jahren dazu geführt, dass die fokale Therapie aufgeholt hat. Heute steht sie auf dem Sprung zur etablierten therapeutischen Alternative für Prostatakarzinome mit niedrigem und teilweise intermediärem Risiko.

Im Spannungsfeld der therapeutischen Methoden für das Prostatakarzinom sucht die fokale Therapie ihren Platz zwischen der Ganzdrüsentherapie und der Active Surveillance (1). Positiv könnte sich auswirken, dass sich der therapeutische Fokus für das lokalisierte Prostatakarzinom in den nächsten Jah­ren von der vollständigen Eradikation des Tumors sowie entsprechenden Nebenwirkungen hin zur „effektiven lokalen Tumorkontrolle mit möglichst maximalem Erhalt der Lebensqualität“ verschieben wird (1). Die fokale Therapie hat hier ihren möglichen Platz, weil sie vermeintlich schonender als die radikalen Formen der Behandlung und radikaler als das Nichtstun und ­Beobachten ist. Bis 2013 gab es nur wenige unizentrische Studien mit geringer Fallzahl – zu wenig, um sich wissenschaftlich behaupten zu können (2). Multizentrische Studien und Langzeitdaten fehlten gänzlich. Erst in jüngster Zeit beginnt sich dies zu wandeln.

Diagnostik und Indikation

Wie Dr. Stefan Machtens (Foto unten), Chefarzt des Marien-Krankenhauses in Bergisch Gladbach und stellvertretender Vor­sitzender des Arbeitskreises Fokale und Mikrotherapie der Akademie der DGU, im Gespräch erläuterte, sind „theoretisch 40 % unserer Pros­tatakarzinompatienten für eine fokale Therapie geeignet. Praktisch  werden aber aufgrund der Studienlage  nur 10 % fokal therapiert“.

Die fokale Therapie könne insgesamt (noch) nicht als etablierte Therapieform angesehen werden, weil es an Studien fehle. „Nach wie vor fällt die Identifi­kation der richtigen Patienten schwer: Welche Dia­gnostik müssen wir durchführen, um einen Patienten sicher für eine fokale Therapie auszuwählen? Der zweite Punkt ist: Können wir einen Gleason-7-Patienten fokal behandeln? Mit der fokalen Therapie wollen wir keine Alternative zur Active Surveillance aufbauen. Das Ziel ist vielmehr, eine Alternative zu anderen definitiven Therapieformen zu etablieren. Der ideale Patient für die fokale Therapie wäre ein Kandidat für eine andere Ganzdrüsentherapie. Die wahrscheinlich interessanteste klinische Indikation der fo­kalen Therapie besteht derzeit im interme­diären Risiko. Dort besteht dann auch die Frage, ob der Gleason-7b-Patient (4+3) geeignet ist“, so Machtens.

Der Gleason-7a-Patient mit einem PSA-Wert bis 15 ng/ml könne durchaus ein Kandidat für die fokale Therapie sein. Beim 7b-Patienten schieden sich dann schon die Geister. „Im 2- und 3-Bereich nach WHO-Klassifikation sollte die fokale Therapie ihren wahrscheinlichen Platz haben. Das Hauptproblem bei der Prostata besteht darin, die relevanten Tumorherde präzise zu erkennen. Im Kern ist es das Problem der Index­lä­sion. Dahinter verbirgt sich die Frage, welche Läsion eines Prostatakarzinoms unbedingt behandelt werden muss, um eine spätere Metastasierung auszuschließen. Die fokale Therapie hat stark mit einem Diagnostikpro­blem zu kämpfen, dass sich aber in jüngster Zeit zunehmend auflöst“, unterstreicht Machtens.

Hochenergetischer fokussierter Ultraschall (HIFU)

Bei einem HIFU wird Ultraschall in hoher Intensität gebündelt und mithilfe eines rektalen Ultraschallkopfes auf das zuvor identifizierte Tumorareal konzentriert. Der Effekt wird als Kombination aus thermischen und mechanischen Effekten erklärt, und im Zielgebiet entsteht die charakteristische zigarrenförmige Koagulationsnekrose (2). Durch die Entwicklung des Focal-One-Systems haben sich die technischen Möglichkeiten der HIFU deutlich verbessert (3). Nach Jahren der Stu­dienflaute rückt seit 2014 die Hemiablation, also die Halbseitenbehandlung der Prostata mit HIFU, in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische Phase II-Studie zur fokalen Therapie (Hemiablation) der Prostata durch HIFU bei Patienten mit Eignung zur Active Surveillance (4).

Im Rahmen einer prospektiven Phase II-Studie der AUO soll z. B. die Mach­barkeit der fokalen Therapie (Hemi­abla­tion) der Prostata mittels HIFU  geprüft werden. Neben dem primären Endpunkt der Einleitung einer sekundären Therapie nach zwei Jahren sollen Nebenwirkungen, Lebensqualität, psy­chische Belastung und Sicherheit als sekundäre Endpunkte untersucht wer­den. Die Dia­gnostik des lokalen Tumorstadiums mittels leitliniengerechter Biopsie der Prostata wird durch Einsatz des multiparametrischen MRTs (mpMRT) unter standardisierter Befundung mittels PI-RADS-Score erweitert. Inzwischen wurde die Rekrutierung auf 200 Patienten erhöht und bis Ende 2019 verlängert.

FT-Experte Machtens bleibt aber skeptisch: „Was die HIFU-Therapie angeht, ist es bislang nicht gelungen, sie für die gesamte Drüse zur etablierten, leitlinienkonformen Therapie zu machen. Darauf beruht auch meine Skepsis hinsichtlich einer fokalen HIFU-Therapie“, so der Urologe.

Vascular Targeted Therapy (VTP)

Die gefäßgestützte fokale Therapie arbeitet mit der photoaktiven Substanz TOOKAD Soluble (5). Durch Laseraktivierung setzt die Substanz hydroxile Radikale frei, die zu Gefäßwand­nekrosen und einem lokalisierten ­Ge­­webe­untergang führen. In Europa und Südamerika sind zwei multizentrische rando­misierte und kontrollierte Phase-III-­Studien im Gang

„Wir haben vier VTP-Patienten in die TOOKAD-Studie eingebracht, waren aber am Ende von den Ergebnissen eher enttäuscht. Die Wirksamkeit der TOOKAD-Methode beruht auf der Kombination von Licht und einer Substanz im Gewebe, die dann zu einer starken Nekrose führt. Der Effekt der TOOKAD-Studie war auch nur deshalb so hoch, weil der Active Surveillance-Arm der Studie eine so starke Progression gezeigt hat. Keiner hat so genau verstanden, warum dies so war. Wenn vergleichbare Ergebnisse wie bei der ­PRIAS-Studie eingetreten wären, wäre dieser Effekt sehr viel niedriger ausgefallen. Deshalb bin ich von der Wirksamkeit von TOOKAD nicht überzeugt. Hinzu kommt, dass VTP auch technisch extrem anspruchsvoll ist, weil Sicherheitsabstände zu den Organen genau eingehalten werden müssen“, so Machtens.

Fokale LDR-Brachytherapie

Bei der fokalen LDR-Brachytherapie werden mit Hilfe eines Templates radioaktive Seeds in der Tumorzielregion der Prostata platziert. Im Hinblick auf die Aktivität und die Endringtiefe zeigte Jod-125 die besten Eigenschaften (2). Machtens hält viel von der LDR-Brachytherapie: „Ich habe bei der Dutch Cancer Society zusammen mit Bradley Pieters aus Amsterdam ein europäisches Studienkonzept für die fokale Brachytherapie eingereicht. Wenn man über fokale Brachytherapie redet, dann handelt es sich meist um die Low-dose-Brachytherapie mit permanenten Seeds. Im Hinblick auf die Ganzdrüsen-Behandlung ist die fokale Brachytherapie absolut leitlinienkonform, was ein starkes Argument für die fokale Brachytherapie ist.“ Parallel gebe es auch Untersuchungen zur HDR-Brachy­therapie mit fokaler Dosis­eskala­tion, die über Therapieerfolge bei moderaten Nebenwirkungen berichteten (6). Weitere Verfahren sind die Argon-getriggerte Kryotherapie sowie die Irreversible Elektroporation, die mit­hilfe von zwei bis sechs Elektroden ein gepulstes elektrisches Feld aufbaut.

Seit 2014 gibt es positive Entwicklungen bei der fokalen Therapie (1):

1. Die Entwicklung des multiparametrischen MRT,
2. Die präzisere Erfassung der Multi­fokalität des PCa sowie bessere Identifikation der Indexläsion,
3. Präzisere Definitionen und bessere Therapietechniken (z. B. HIFU) und
4. Bessere Studienqualität durch pro­spektiv multizentrische Studien.

Das multiparametrische MRT

„Das mp­MRT gewinnt in der Identifikation der Indexläsion zunehmend an Bedeutung. Trotzdem ist die transperineale Template-Biopsie  immer noch das Eingangskriterium der meisten Studien. In jedem Fall sollte die Zwölf-Stanzen-Biopsie durch ein mpMRT überprüft werden. Falls dann Diskrepanzen auftreten, muss eine transperineale, Template-gestützte Biopsie für Klarheit sorgen, um möglichst alle Tumorherde zu identifizieren“, so Machtens. Die mp-MRT-Befunde erreichten mithilfe der gezielten Biopsien und der pathologischen Auswertung eine hohe diagnostische Treff­sicherheit. Die prädiktive Wahrscheinlichkeit für die Entdeckung klinisch signifikanter Tumoren konnte so auf 90 % gesteigert werden. Die früher fehlende Standardisierung der Befunde gehöre seit PI-RADS (Prostate Imaging, Reporting and Data System) der Vergangenheit an. Allerdings müssen die Erfahrungen bei der Befundung auch unter Radiologen noch ausgebaut werden, um Abweichungen in der Interpretation der Ergebnisse weiter zu verringern.

Der Arbeitskreis Fokale und Mikrotherapie der Akademie

Der Arbeitskreis Fokale und Mikrotherapie der Akademie hat einen interdisziplinären Ansatz und schließt Radio­logen, Pathologen, einen Nuklearmedi­ziner sowie Urologen ein. „Das ist ein Novum. Die Ultraschalldiagnostik ist aus Sicht unseres Arbeitskreises nicht ausreichend, , wenn es um die Identifikation der Indexläsionen geht. Hier entsteht ein Konflikt, weil die Urologie seit Jahrzehnten sehr stark auf rein sonografische Verfahren gesetzt hat. Dahinter steht der berufspolitische Ansatz, die Bild­gebung in urologischer Hand zu behalten. Leider ist das mpMRT nun einmal die Bildgebung der Zukunft. Deshalb müssen wir uns dafür öffnen. Hier sind wir natürlich sehr vom Radiologen abhängig“, so Machtens. Um Urologen die Interpretation der mpMRT-Bilder zu lehren, plant der Ar­beitskreis Fortbildungen.     

Autor: Franz-Günter Runkel

Literatur

1. M. Schostak et al., Krebskontrolle im Fokus. Akt. Urol. 2015; 46:39–44.
2. D. Baumunk et al., Fokale Therapie des Prostatakarzinoms, 2013; 52: 549–556.
3. J.H. Witt, Fokale Behandlung des Prostatakarzinoms, urologen.info, April 2014: 40–41.
4. H. Rexer, M. Graefen, R. Ganzer, Organgruppe Prostatakarzinom der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) in der DKG, HEMI, 2017, AP 68/11.
5. A. Roosen et al., Urologe 2014, 53:1040–1045.
6. J. Cordes et al., Urologe 2017, 56: 157–166.

Was wird aus der Novelle der Musterweiterbildungsordnung?

Das Urologie-Hauptkapitel in der novellierten Musterweiterbildungsordnung der Bundesärztekammer wird eine modulare Struktur ohne feste Zeitbindung und mit gerin­geren Mindestoperationszahlen haben. Zu den Modulen des Hauptkapitels sollen unter anderem Andrologie, Kinderurologie, Rehabilita­tion sowie Urologische Geriatrie zählen. Medikamentöse Tumortherapie, Spezielle urologische Chirurgie, Kinderurologie sowie Spezielle Andrologie sollen nach dem Willen der Bundesärztekammer Zusatzweiterbildungen werden. DGU-Vizepräsident Prof. Oliver Hakenberg kommentiert den aktuellen Stand der Novelle.

Wie wird die konkrete Struktur des Urologie-Fachkapitels nach heutigem Stand aussehen?

Hakenberg: Die Vorgaben der Bundesärztekammer für die Novellierung der Musterweiter­bildungsordnung sehen eine modulare Struktur vor, in der Abschnitte bzw. Module ohne ganz feste Zeitbindung absolviert werden können. Dazu wird angestrebt, in den opera­tiven Fächern mit starker Niederlassungstendenz die erforder­lichen Mindestoperationszahlen zu reduzieren. Eine weitere Vorgabe der Bundesärztekammer ist, dass zukünftig jeweils ein Jahr eines beliebigen anderen Fachs auf die Weiterbildung angerechnet werden kann. Dies bedeutet, dass die Mindestzahlen zur Not auch in vier Jahren geleistet werden können.

Welche Unterkapitel werden ins Hauptkapitel Urologie integriert?

Hakenberg: Nach dem Vorschlag von DGU und BDU werden alle relevanten Unterkapitel als Module integriert, also Andrologie, Kinderurologie, Re­habili­­tation, Urologische Geriatrie, usw. Für diese Bereiche sind die Grund­lagen und grundlegenden Techniken im ­Katalog enthalten. Auch alle für die Niederlassung relevanten Inhalte wie mikrobiologische Techniken, Urinzytologie, Labor, Röntgen, Ultraschall, usw. werden nach unseren Vorstellungen enthalten sein.

Welche Unterkapitel werden wahrscheinlich Zusatzweiterbildungen bleiben bzw. werden?

Hakenberg: Als Zusatzweiterbildung wird die Bundesärztekammer die „Medikamentöse ­Tumortherapie“ ansehen. Wir haben die relevanten Inhalte daher in den Facharzt integriert. Neu be­antragt ist von uns die Wiedereinführung der Zusatzweiterbildung „Spe­zielle urologi­sche Chirurgie“, auch um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass der Facharzt im Vergleich zur bisherigen Regelung deutlich ­weniger Opera­tionserfahrung fordern wird. Neu beantragt ist eine Zusatzweiterbildung „Kinder­urologie“, erwerbbar für Urologen und Kinder­chirurgen, ein Vorschlag der DGU und der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie. Andrologie wird als Zusatzweiterbildung „Spezielle An­dro­logie“ bestehen bleiben.

Wie sieht das aktuelle Modell einer Weiterbildung an mehreren klinischen Standorten bzw. ambulanten Weiterbildungsstandorten aus?

Hakenberg: Das Konzept einer „Verbundweiterbildung“ wird durchaus möglich sein, hängt aber von der Weiterbildungsermächtigung aller Beteiligten ab. Weiterbildung an mehreren Stellen ist ja auch jetzt schon ohne weiteres möglich, in Hamburg, Berlin und München wäre es auch umsetzbar, aber das passiert nicht wirklich. Ein Grund ist sicherlich auch eine zu ge­ringe Flexibilität aller Be­teiligten, auch der Assistenten. Verbundweiterbildung ist überhaupt keine neue Erfindung. Sie ist schon jetzt möglich und nur eine Frage des Wollens.

Wie sieht der Fahrplan der Bundesärztekammer für die Verabschiedung aus?

Hakenberg: Der zeitliche Fahrplan ist  – wie üblich bei solchen Werken, die die Kommentierung und Konsentierung vieler Institutionen erfordern –, extrem dehnbar. Es ist vorgesehen, einen ersten Entwurf auf dem nächsten Deutschen Ärztetag vorzustellen. Die Zusatzweiterbildungen kommen ohnehin erst danach in die Beratung. Im Übrigen wird alles abschließend vom Deutschen Ärztetag beschlossen.

Dieser setzt sich mehrheitlich aus Hausärzten und Internisten zusammen, die dann beschließen, was die Urologen in ihrer Weiterbildungsordnung stehen haben. Danach werden dann die Landesärztekammern jeweils für sich eine gültige Weiter­bildungsordnung beschließen, denn die Version der Bundesärztekammer ist ja nur eine „Musterweiterbildungsordnung“. Da kommt dann noch einmal die föderale Freiheit zum Zuge, mit möglichen re­gionalen Sonder­wegen.

Wird sich das reduzierte operative Programm der modularen Novelle negativ auf die interdisziplinäre Wettbewerbsfähigkeit der Urologie auswirken?

Hakenberg: Die Bundesärztekammer hat die Vorgabe gemacht, dass die operativen Weiterbildungsinhalte für alle Fächer „entschlackt“ und reduziert werden sollen. Für die Urologie ergeben sich nach unserer Ansicht keine Auswirkungen auf die „interdisziplinäre Wettbewerbsfähigkeit“ – wie auch? Urologische Operationen werden nach wie vor nur von Urologen fachgerecht erbracht werden können, da die operativen Inhalte sich ja nicht mit anderen Fächern überschneiden.

Wie zufrieden sind Andrologen und Kinderurologen mit dem Entwurf der Novelle?

Hakenberg: Alle Vorlagen sind abgestimmt, sowohl mit der Deutschen Gesellschaft für Andrologie wie auch mit der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie und dem Arbeitskreis Kinderurologie der DGU. Über 90 % der „Andrologen“ in Deutschland sind Urologen, also gibt es kein relevantes Konfliktpotenzial.

Bietet diese Novelle genügend Substanz, um Unabhängigkeit und Relevanz der Urologie in der kommenden Dekade zu sichern?

Hakenberg: Ich denke, sie bietet erheblich Substanz, mehr als bislang und wird die Urologie gut aufstellen – wenn die Novellierung so wird, wie wir es eingereicht haben. Wenn man durch den Deutschen Ärztetag viel herausgeschnitten bekommt, kann das anders sein.         fgr

Arznei-Richtgrößen sind in Niedersachsen vom Tisch

Seit Jahresanfang gibt es für niedersächsische Urologen de facto keine Arznei­­mittel-Richtgrößenprüfung mehr, weil sich KV und Krankenkassen auf ein neues Richtgrößensystem geeinigt haben.

Nach Ansicht des niedersächsischen BDU-Landesvorsitzenden Dr. Bernd König (im Bild) ist es mit der Neuregelung für Urologen sehr unwahrscheinlich geworden, nochmals in die Richtgrößenprüfung zu kommen. „Es ist sehr positiv, dass die Arzneimittel-Richtgrößen in Niedersachsen vom Tisch sind. In regio­naler Absprache mit den Krankenkassen haben wir es geschafft, den jeweiligen Fachgruppen-Durchschnitt als Richtwert zugrunde zu legen. Es gibt also seit diesem Jahr in Niedersachsen keine starre Richtgröße vom grünen Tisch mehr. Jetzt legt man den aktuellen Fachgruppen-Durchschnitt des Jahres 2017 zugrunde. Erst wenn man diesen um mehr als 50 % überschreitet, wird man geprüft. Dafür müssen wirklich außergewöhnliche Besonderheiten vorliegen“, erklärt König. Praktisch sei die Richtgrößenprüfung in Niedersachsen damit vom Tisch, denn diese Latte werde bei normalem Verordnungsverhalten niemand mehr reißen.

Bisher lag die Arzneimittel-Richtgröße für Urologen in Niedersachsen bei durchschnittlich 53 Euro pro Behandlungsfall über alle Altersgruppen gerechnet ( 26,66 Euro bis 114,36 Euro). Mit der neuen Berechnung des Fachgruppendurchschnittes werden die Zahlen jetzt deutlich höher liegen. Genaue Mitteilungen dazu gibt die KVN Mitte des Jahres. Die neue Regelung beruht auf den Verhandlungen der kassenärztlichen Vereinigung Niedersachsen mit den regionalen Krankenkassen aus dem Herbst 2016 und ist zum 1. Januar 2017 in Kraft getreten, so König. Falls jemand doch in die Lage kommen sollte, die Fachgruppenzielvorgabe um mehr als 50 % zu reißen, so bleibt ihm laut König noch die Möglichkeit, einen Regress durch die Einhaltung der vereinbarten allgemeinen Generika-Quote oder aber durch Einhaltung der spezifischen Zielvorgaben bei der  Verordnung von LHRH Analoga zu vermeiden. „Jeder Urologe in Niedersachsen kann durch einen Blick auf die interne Seiten der KVN genaue Informationen erhalten“, so König.    fgr